噬菌体研究现状

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        虽然噬菌体治疗被西方国家“冷落”了长达 40 年之久,但在前苏联和东欧关于噬菌体治疗的研究从未停止过,在前苏联位于格鲁吉亚 Tbilisi 的 Eliava 研究所(Eliava Institute of Bacteriophages)是研究噬菌体治疗的主要阵地。
 
       进入 21 世纪后,噬菌体治疗的研究进入了一个新的阶段,向着国际化和临床化的方向迅猛发展。各国都投入了大量的精力来发展噬菌体技术,以及寻找各种病原菌的噬菌体并尝试将其用于细菌感染的治疗。2006 年,美国 FDA 批准了一个噬菌体鸡尾酒复配剂用于食品中李斯特菌的控制。2007 年,比利时布鲁塞尔医学伦理委员会正式批准医务工作者用噬菌体治疗由绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌引起的烧伤后感染研究。
 
 
       2014年3月,美国 NIH 过敏和感染疾病研究所将噬菌体疗法列为7种对付抗生素耐药的研究方向之一。同年,欧盟投资520万美元资助一个跨国家的噬菌体疗法多中心临床研究计划(Phagoburn 计划),支持噬菌体用于治疗人类细菌感染的研究。同年 9 月,法国、比利时和荷兰的科学家也在招募感染大肠杆菌和绿脓杆菌的烧伤患者,对这些患者使用法国毕达哥拉斯医药公司提供的噬菌体进行治疗研究。在我国,中科院武汉病毒研究所危宏平研究员学科组、大连理工大学徐永平教授实验室等科研和大学机构也在积极进行噬菌体治疗的相关研究,在马铃薯、水产品等细菌性疾病的防控方面积极探索。
 
 
       近年来,噬菌体治疗在商业化进程上也取得了良好的发展。一个典型的例子是 Intralytix 公司的多种噬菌体制剂已经得到了美国 FDA 的批准用于食品安全领域。Intralytix 公司成立于 1998 年,是一家专门从事噬菌体制剂研究和生产的生物公司,研发的噬菌体产品涵盖食品安全、环境卫生、兽医以及人类健康领域。该 公 司 正 在 开 发 的 用 于 治 疗 葡 萄 球 菌 引 起 的 皮 肤 感 染 的 噬 菌 体 制 剂PhagoBioDerm 已经通过了临床一期试验。除了 Intralytix 以外,印度的 GangaGen公司,美国的 AmpliPhi Biosciences 公司、Enbiotix 公司,英国的 Fixed Phage 公司、 Novolytics 公司,法国的 Pherecydes Pharma 公司等都在开发噬菌体治疗产品。
 
       可以毫不夸张地说,全球的噬菌体研究正处在“军备竞赛”状态,参与者既有全球的各大科研机构,知名药企,更有政府指令和公益基金。在格鲁吉亚和美国等地方已经出现了多个可以接收全球患者进行噬菌体治疗的机构,影响力较大的有格鲁吉亚的 Eliava 噬菌体治疗中心(Eliava Phage Therapy Center)、 Novomed联合医学中心(NovoMed Integrative Medicine Center),美国的噬菌体国际(PhageInternational)、西南外伤治疗中心(Southwest Regional Wound Care Centre), 波兰的噬菌体治疗中心(Center for PhageTherapy)等。一个噬菌体治疗的实例,位于美国德克萨斯州的西南外伤治疗中心利用假单胞菌噬菌体成功治愈了一个患有下肢静脉溃疡的患者,该患者在常规治疗一年后才转而向该中心求助。
 
 
       噬菌体治疗不仅在美国等西方国家中开始逐渐被接受,而且在东欧国家中已经越来越流行。正如格鲁吉亚 Eliava 研究所所长 Mzia Kutateladze 所说的那样,虽然人们对噬菌体和病毒有自然的恐惧心理,但在格鲁吉亚,噬菌体治疗已经使用了将近一个世纪,越来越多欧洲患者到格鲁吉亚去接受噬菌体治疗。欧洲一些国家的医生也把患者的样本送到格鲁吉亚 Eliava 研究所,然后 Eliava 研究所再把制备好的特定噬菌体鸡尾酒送到欧洲进行治疗。


 

       噬菌体的独特属性使其具有很强的竞争力,有望作为化学抗生素的替代品而应用于耐药细菌的感染治疗,具有非常广阔的应用前景。但是,在噬菌体走向临床一线之前,仍然有一些富有争议的问题有待解决。一个理想的可用于治疗的噬菌体应具备强大的裂解能力、较好的环境适应性和稳定性、基因组上不携带毒素基因、具有相对广谱的裂解范围(至少应能裂解某个属的绝大部分细菌)、易于分离和纯化、对人的免疫系统没有负面的影响等。在这个耐药细菌快速出现和广泛传播的时代,也许还需要进一步加深对噬菌体生物学的理解,建立科学有效的噬菌体药学标准和监管体系,才能让噬菌体治疗“从理想变为现实”。

 
噬菌体治疗的面临挑战:
 
       噬菌体是专一性的细菌病毒,能高效快速的杀灭靶细菌而不受细菌耐药性和生长环境的影响。在细菌耐药性日益严重的今天,噬菌体作为一种天然的治疗性制剂逐渐受到重视。在后抗生素时代,噬菌体疗法有望成为治疗细菌感染的未来趋势,但是受科技发展水平、法律法规的监管理念以及伦理和生物安全等因素制约,噬菌体治疗依然面临着诸多挑战。
 
(1)到目前为止,噬菌体通过口服或者注射进入人和动物体内后具体的新陈代谢情况还不清楚,但是有一点可以肯定,无论是口服、吸入或者是注射,都可以在血液中检测到噬菌体的存在。
 
(2)不是所有的噬菌体都适合用于治疗。一个具有良好治疗前景的噬菌体应该具有很强的快速杀灭宿主细菌的能力,而不改变微环境的生态平衡。此外,还应该具有专一的裂解特性(烈性噬菌体)、稳定的裂解效果(不受温度、环境的影响)以及安全高效的品质(确保其基因组中没有毒素蛋白基因和耐药性基因等)。温和型噬菌体往往携带有大量的宿主毒力因子,如内毒素等。有些裂解缓慢或缺陷的噬菌体也应该避免用于治疗,因为这类噬菌体具有较低的吸附靶细菌的能力,或增值能力不强,或不能有效避开宿主细菌的防御反应。
 
(3)窄宿主导致治疗的盲目性。噬菌体一般具有较窄的宿主选择性,通常只作用于细菌的某个属,有的只作用于某个种,有的甚至只作用于该种下的有限几株菌。这导致噬菌体在用于治疗时面临一个困境:必须确定用于治疗的噬菌体是否对引起该感染的细菌有裂解作用。这就意味着,噬菌体在用于治疗前要对病原菌的杀灭效果进行测定。由于临床感染通常由不同类型的细菌造成,有的还是混合感染,加之有些细菌可能已经产生了对噬菌体的抗性,这给临床使用噬菌体治疗带来了一些障碍。即使是使用噬菌体的鸡尾酒疗法有时也不能完全解决噬菌体窄谱所造成的使用缺陷。
 
 
(4)噬菌体制剂成分不单一,质量控制标准缺乏。噬菌体制剂成分不单一,既含有蛋白质,又含有核酸分子,可能还含有制备过程中没有清除干净的宿主细菌内毒性蛋白等等。噬菌体制剂成分的复杂性导致质控标准很难统一,也造成了剂型和用量不好界定。而且,噬菌体制剂的给药方式、剂型、浓度和给药时间都会直接影响到治疗的效果。这给噬菌体制剂的质量控制造成了很大的困难。不像很多蛋白质药物,可以通过抗体效价来评估药物的活性和纯度。
 
(5)噬菌体制剂药代动力学不清楚。噬菌体毕竟是基于蛋白质的活生命体,能够和机体的免疫系统相互作用。噬菌体在使用的过程中会增殖、进化,甚至和机体进行基因交换。已有证据表明人体的免疫系统会让部分噬菌体失活。进入机体的噬菌体本身是否也会对人的免疫系统造成负面的影响还没有定论,但是噬菌体裂解宿主后所释放的细菌内毒素会影响机体的正常功能却是不争的事实。
 
(6)行政审批和法律监管有待完善。噬菌体进入机体后可以进行增殖并和宿主进行基因交换,如何保证其生物安全?在转基因药物和食品尚具有争议的时局下,如何评价具有生命的活病毒药物,在现有的新药审批以及法律监管中还找不到可供参照的条文,也意味着一种新挑战。